前言

小胶质细胞是中枢神经系统中的重要免疫细胞，承担着“隐形卫士”的角色。在早期的人脑类器官研究中，虽然取得了一些成果，但仍然面临一个显著的局限性：缺乏小胶质细胞的参与。没有小胶质细胞，脑类器官无法准确模拟真实大脑的复杂性，从而难以揭示大脑发育和神经疾病的核心机制。

2024年12月，Neural Regeneration Research 在线发表了题为“Generation, interrogation, and future applications of microglia-containing brain organoids”的综述文章，概述了含小胶质细胞的脑类器官相关研究的进展，包括培养方法、特点、应用及未来研究方向等。相比于传统的动物模型，脑类器官具有独特的优势，例如能够模拟脑室下区的内层和外层结构，而这些结构在小鼠中并不存在。

多能干细胞（iPSC）衍生的脑类器官开始引起科研人员的广泛关注，并努力建立标准的培养方案。经典脑类器官的局限性包括缺乏血管化，难以模拟大脑发展后期和衰老阶段，及缺乏免疫细胞。因此，科研人员不断改进培养技术以提高模型的生物相关性。为了更精准地模拟在体内的神经系统，并进行神经炎症与潜在免疫调节的研究，开发了一种高度专业化的脑类器官亚型，即含有小胶质细胞的MC-HBOs模型。

MC-HBOs模型的构建策略

南华大学的蒙庆团教授团队在精神疾病领域的期刊《Molecular Psychiatry》上发表了一篇综述论文，详细描述了MC-HBOs模型的构建策略。在细胞培养体系中，合理引入细胞因子能够调控多能干细胞的分化，重现脑发育的关键阶段。例如，成纤维细胞因子FGF2可以激活内部信号通路，促进iPSC向神经干细胞转化，而表皮生长因子EGF不仅能够促进神经干细胞的增殖，还能增强其自我更新能力，为后续脑类器官的构建提供足够的细胞基础。

随着脑类器官的持续发育，细胞因子的调控对于神经元和神经胶质细胞的扩增与迁移至关重要，最终构建出复杂且真实的神经网络。脑源性神经营养因子BDNF为神经元提供必需的生长因子，促进轴突和树突的生长，而胶质细胞源性神经营养因子GDNF则调节神经胶质细胞的功能与分布，为神经元提供支持与保护。

在培养MC-HBOs模型时，细胞的需求和状态随着类器官的发展进程而变化，需要根据不同的发育阶段调整细胞因子的组合。在早期阶段，可以通过添加EGF、FGF2等促进神经干细胞增殖与分化的因子，以及CSF1、IL-34等促进小胶质细胞分化的因子来达到效果。

在后期，当神经细胞功能成熟时，逐渐减少促进增殖的细胞因子，并引入如BDNF、NGF等支持神经元和小胶质细胞成熟功能的因子，以及IL-10、IL-4等维持免疫平衡的因子。小胶质细胞的功能和活性是成功构建MC-HBOs模型的关键，优化细胞因子的组合和使用顺序显得尤为重要。

例如，IFN-γ可以激活小胶质细胞向M1型极化，增强其免疫防御能力，同时IL-10可以抑制小胶质细胞的过度激活和炎症反应。精确调控IFN-γ与IL-10的比例和作用时机能够制作出满足不同研究需求的脑类器官，如模拟神经炎症的类器官可先加入IFN-γ，再添加IL-10，以实现诱导小胶质细胞活化后控制炎症反应的目标。

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【参考文献】

1. Zhang, W., et al. Microglia-containing human brain organoids for the study of brain development and pathology. Mol Psychiatry, 2023.

2. Julia Di Stefano, et al. Generation, interrogation, and future applications of microglia-containing brain organoids. Neural Regen Res, 2024. doi: 10.4103/NRR.NRR_D_24_00921.