在应对各种生存威胁时，生物体需根据不同的威胁做出相应的防御反应。威胁信号根据其可预测性可分为两类：可预测威胁信号和不可预测威胁信号。可预测威胁信号通常是短暂且即将发生的具体刺激，而不可预测威胁信号则常常具有模糊的时间尺度或长时间的特性。恐惧与焦虑是生物体在面对这两种不同威胁时所表现出的两种情绪反应，恐惧主要由明确的威胁刺激引发，而焦虑则通常源于不可预测威胁信号。如果焦虑反应过度，可能导致焦虑障碍，例如广泛性焦虑症。

尽管已有许多针对焦虑样行为神经环路调控的研究报道，但关于不可预测威胁引发焦虑的神经机制仍然不够明确，尤其是在生物体如何区分可预测与不可预测威胁信号并采取相应防御反应的方面。因此，探讨不可预测威胁如何引发焦虑的神经网络机制不仅对理解焦虑发作具有重要意义，也为焦虑症的治疗提供了新的思路。

2025年1月1日，山东大学陈哲宇教授的研究团队在《Cell Reports》期刊上发布了题为“Coordinated excitatory and inhibitory circuits governing unpredictable threat-induced anxiety”的文章，研究了腹侧终纹床核（vBNST）中GABA能神经元如何被不可预测威胁特异性激活的机制。研究发现，岛叶皮层（IC）的兴奋性输入与中央外侧杏仁核（CeL）的抑制性输入共同调控vBNST中GABA能神经元的反应，从而区分可预测与不可预测的威胁信号。在不可预测应激诱导的焦虑模型中，vBNST中GABA能神经环路和KCNQ3（一个钾电压门控通道亚家族Q成员3）的表达在调控焦虑样行为中发挥了重要作用，这一发现为理解不可预测威胁引发焦虑的本质和治疗提供了新的视角。

研究者首先建立了可预测与不可预测威胁反应的条件恐惧行为模型，利用在体光纤记录系统发现不可预测威胁对vBNST中的GABA能神经元进行了特异性的激活。此外，研究者通过光遗传学实验进一步确认了vBNST GABA能神经元的激活在不可预测威胁反应中的必要性。

后续实验中，研究团队采用神经回路示踪技术和膜片钳电生理技术，结合在体光纤记录及光遗传学技术，证明了来自IC的兴奋性传入以及来自CeL的抑制性传入，进一步说明了在可预测威胁中，CeL对vBNST的抑制性输入只在可预测威胁中被激活。这种来自CeL的前馈抑制机制是vBNST GABA能神经元在不可预测威胁下特异性激活的关键因素。

最后，通过构建不可预测应激诱导的焦虑模型，研究者进一步探讨了vBNST GABA能神经元在焦虑发生中的作用。在神经回路层面，焦虑模型后vBNST GABA能神经元的活性显著升高，并通过对中央内侧杏仁核（CeM）和腹外侧导水管周围灰质（vlPAG）的投射来调控焦虑和恐惧行为。在分子层面，利用pTRAP-Seq技术，研究筛选出了在不可预测威胁下vBNST GABA能神经元中表达异常降低的KCNQ3分子。通过在vBNST中过表达KCNQ3或注射KCNQ3激动剂，可以抑制焦虑状态下GABA能神经元的异常激活，进而缓解焦虑。

综上所述，本研究揭示了调控不可预测威胁引发焦虑的兴奋性与抑制性神经回路，vBNST的GABA能神经元作为核心枢纽，通过向CeM的投射实现了不可预测威胁信号向焦虑状态的转化。此外，KCNQ3作为调控vBNST GABA能神经元活性的关键分子，未来有望成为焦虑治疗的新靶点。

在此项目中，第一作者为山东大学齐鲁医院基础医学中心的博士后滕帅文，通讯作者为陈哲宇教授，参与者包含多位在读博士生及硕士生。此研究获得了科技创新2030-脑科学与类脑研究重大项目及国家自然科学基金等多项资助。

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