俄罗斯专享会284的编辑按：单细胞多组学技术以其卓越的精度和深度，彻底改变了我们对复杂疾病的认识。整合单个细胞的染色质开放性、转录水平和翻译水平，可以揭示传统方法难以捕捉的细胞异质性与分子机制。新近研究利用单细胞核RNA测序和ATAC测序，深入探讨了胶质母细胞瘤（GBM）的复杂结构，发现关键转录因子AP-1和BACH1在细胞状态转换中发挥了重要作用，不仅揭示了GBM的高度异质性，也为个性化治疗奠定了坚实基础。

研究背景
胶质母细胞瘤（GBM）是一种极具侵袭性的脑肿瘤，患者预后不良，中位生存期不足15个月。为开发更有效的治疗策略，研究人员运用单细胞核RNA测序和单细胞ATAC测序，解析了配对GBM患者样本，构建了详细的细胞类型图谱，揭示了GBM的高度异质性及各种细胞类型的基因表达模式。总体而言，本研究为理解GBM的细胞异质性和分子机制提供了新的视角，进而为个性化疗法提供基础。

研究结果
1. 为揭示胶质母细胞瘤（GBM）的异质性，研究团队分析了配对的GBM患者样本，通过单细胞RNA测序（snRNA-seq）和单细胞ATAC测序（snATAC-seq）构建了细胞类型图谱，展示了不同细胞类型的基因表达和染色质可及性特征。这一成果为个性化医疗提供了新视角，揭示了GBM内部的高度异质性。

2. 结合snRNA-seq和snATAC-seq，研究团队鉴定了52,485个具高细胞类型特异性的基因相关顺式调控元件（gl-CREs）。该研究揭示了9042个CRE连接的基因，每个基因平均连接到5个CRE，强调了远端调控元件在调控细胞类型特异性基因表达中的重要作用。这一发现为探索新型治疗靶点提供了理论基础。

3. 研究显示，浸润至周边脑组织的恶性GBM细胞表现出独特的转录组特征，分析结果表明，这些细胞在代谢与增殖上较弱，并且其基因表达受健康脑组织微环境显著影响。

4. 本研究探讨了GBM细胞状态的高度可塑性，发现同一患者内肿瘤核心区（TC）和周边脑组织（PTB）存在显著异质性。如OPC样细胞在PTB中比例增加，而AC样细胞减少。研究团队识别出数十种状态特异性转录因子，提示AP-1在不同状态下的活性变化，预示其作为治疗靶点需谨慎考量。

5. 比较PTB_G和TC_G中AP-1活性的结果显示，AP-1在TC_G中活跃，但在PTB_G中显著下降，与BACH1呈现出相反趋势。研究揭示了BACH1增强子在PTB_G中的更高活性，并提出二者在GBM细胞中可能存在互补关系。

6. 研究人员还构建了伪时间轨迹以推断GBM细胞在浸润过程中转录组的变化，结果表明，AP-1活性显著下降，而BACH1逐渐上升，显示了浸润细胞在神经元样迁移能力与应激反应之间的平衡变化。

7. 最后，研究团队测试了针对AP-1与BACH1的联合疗法，发现体外双重靶向治疗比单独治疗更有效地抑制了GBM细胞的增殖与迁移。体内测试也证实了联合疗法显著改善了肿瘤控制，并延长了生存期。这些数据显示了双重靶向疗法在GBM治疗中的潜力，值得进一步探讨。

主要结论
本研究通过收集来自肿瘤核心区与周边脑组织的配对样本进行分析，结果显示，浸润至周边脑组织的肿瘤细胞在转录组层面更接近少突胶质前体细胞。肿瘤基因组中的远端调控区域以及特定转录因子可能是区域异质性的潜在决定因素。联合抑制AP-1和BACH1的治疗比单一靶向疗法更有效延缓肿瘤进展并提高生存率，证明了针对肿瘤内部及其远端区域异质性的联合治疗具有协同效应。